國家藥監(jiān)局發(fā)布《臨床試驗用藥品（試行）》GMP規(guī)范

日期：2022-06-02 閱讀：

5月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年 第43號）。公告顯示，根據(jù)《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第三百一十條規(guī)定，現(xiàn)發(fā)布《臨床試驗用藥品（試行）》附錄，作為《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》配套文件，自2022年7月1日起施行。

臨床試驗用藥品（試行）原文如下：

章 范 圍

條 本附錄適用于臨床試驗用藥品（包括試驗藥物、安慰劑）的制備。已上市藥品作為對照藥品或試驗藥物時，其更改包裝、標簽等也適用本附錄。

第二章 原 則

第二條 臨床試驗用藥品的制備和質量控制應當遵循《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的相關基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要求，大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，確保臨床試驗用藥品質量，保障受試者安全。

第三條 臨床試驗用藥品的制備和質量控制具有以下特殊性：

（一）在新藥早期臨床試驗階段，通常尚未形成成熟的制備工藝，尚不具備充分確認和驗證的條件；

（二）對新藥的特性、潛在作用及毒性的了解不夠充分，對試驗藥物關鍵質量屬性的識別，對質量控制指標和方法的研究還需進一步深入；

（三）臨床試驗用藥品制備過程可能同時涉及試驗藥物制備、安慰劑制備、對照藥品和試驗藥物更改包裝標簽等不同活動，隨機和盲法的要求也增加了臨床試驗用藥品制備過程混淆和差錯的風險。

應當基于以上的特殊性，以及其不同研發(fā)階段的特點和臨床試驗設計的要求等，對臨床試驗用藥品進行相應的控制。

第四條 在保證受試者安全且不影響臨床試驗質量的前提下，臨床試驗用藥品的質量風險管理策略可根據(jù)研發(fā)規(guī)律進行相應調整。防控突發(fā)公共衛(wèi)生事件所急需的藥物研發(fā)，應當根據(jù)應急需要按照安全可靠、科學可行的原則進行臨床試驗用藥品制備。

第三章 質量管理

第五條 臨床試驗用藥品制備單位應當基于風險建立質量管理體系，該體系應當涵蓋影響臨床試驗用藥品質量的必要因素，并建立文件系統(tǒng)，確保質量管理體系有效運行。

第六條 申請人對臨床試驗用藥品的質量承擔責任。如臨床試驗用藥品委托制備，申請人應當對受托單位質量管理體系進行審計和確認，并簽訂委托協(xié)議和質量協(xié)議，明確規(guī)定各方責任，確保臨床試驗用藥品符合預定用途和質量要求。

第七條 臨床試驗用藥品制備場地、處方工藝、批量規(guī)模、質量標準、關鍵原輔料和包裝材料等發(fā)生變更，以及進行技術轉移時，應當對可能影響臨床試驗用藥品安全性的變更進行評估，變更和評估情況應當有記錄，確保相關活動可以追溯。應當對偏離制備工藝、質量標準的情況，以及其它可能影響臨床試驗用藥品質量的偏差進行調查評估，并有相應記錄。

第四章 人 員

第八條 參與臨床試驗用藥品制備的人員應當具有適當?shù)馁Y質并經(jīng)培訓，具備履行相應職責的能力。負責制備和質量管理的人員不得互相兼任。

第九條 申請人應當配備放行責任人，負責臨床試驗用藥品的放行。

（一）資質：

放行責任人應當至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品研發(fā)或藥品生產(chǎn)質量管理工作的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品質量管理經(jīng)驗。放行責任人應當具備必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與放行有關的培訓。

（二）主要職責：

放行責任人承擔臨床試驗用藥品放行的職責，確保放行的每批臨床試驗用藥品的制備均符合相關法規(guī)和質量標準，并出具放行審核記錄。

第五章 廠房、設施和設備

第十條 制備臨床試驗用藥品的廠房、設施和設備應當符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》及相關附錄的基本要求。廠房、設施、設備的確認范圍應當基于風險評估確定。

第十一條 應當根據(jù)臨床試驗用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，結合品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風險等因素，進行臨床試驗用藥品與其它臨床試驗用藥品或已上市藥品等共線生產(chǎn)的可行性評估。共線生產(chǎn)時，應當采取適當?shù)目刂拼胧ㄈ珉A段性生產(chǎn)方式等），大限度地降低制備過程中污染與交叉污染的風險。

在早期臨床試驗階段，如對試驗藥物毒性、藥理活性等的認識不充分，試驗藥物的制備宜使用專用或獨立的設施、設備。

第六章 物料管理

第十二條 應當建立原輔料及包裝材料質量標準，其內容的詳細程度應當與藥物研發(fā)所處階段相適應，并適時進行再評估和更新。

制備單位應當對臨床試驗用藥品制備所用原輔料及包裝材料進行相應的檢查、檢驗，合格后方可放行使用。對于早期臨床試驗用藥品所用輔料及包裝材料可依據(jù)供應商的檢驗報告放行，但至少應當通過鑒別或核對等方式，確保其正確無誤。臨床試驗用藥品為無菌藥品的，其制備所用輔料、與藥品直接接觸的包裝材料還應當進行微生物和細菌內毒素等安全性方面的檢驗。

第十三條 應當建立操作規(guī)程，對物料留樣進行管理。用于臨床試驗用藥品制備的每個批次的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料均應當留樣。留樣數(shù)量應當至少滿足鑒別的需要。留樣時間應當不短于相應的臨床試驗用藥品的留樣時間（穩(wěn)定性較差的原輔料除外）。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已留樣，可不必單獨留樣。

第七章 文件管理

第十四條 應當制定臨床試驗用藥品制備的處方工藝、操作規(guī)程，以及所用原輔料和包裝材料、中間產(chǎn)品及成品的質量標準和檢驗操作規(guī)程等文件。文件內容應當盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識，至少涵蓋當前研發(fā)階段已知的或潛在的臨床試驗用藥品的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)。

在藥物研發(fā)的不同階段應當對處方工藝、質量標準、操作規(guī)程等文件進行評估，必要時進行更新。更新的文件應當綜合考慮新獲取的數(shù)據(jù)、適用的技術要求及法規(guī)要求，并應當能夠追溯文件修訂歷史情況。

第十五條 臨床試驗用藥品制備過程中，如處方工藝調整或變更，應當對不同的處方工藝進行唯一性識別編號，并能夠追溯到相應的制備過程。

第十六條 申請人應當制定規(guī)程明確臨床試驗用藥品包裝中藥物編碼的生成、保密、分發(fā)、處理和保存等要求。涉及盲法試驗的，還應當制定緊急揭盲的程序和文件。

第十七條 申請人應當建立臨床試驗用藥品檔案，并隨藥物研發(fā)進展持續(xù)更新，確?？勺匪?。

（一）檔案至少應當包括以下內容：

1.臨床試驗用藥品研究情況的概述，包括化學結構、理化特性、生物學特性、藥理毒理特性、擬定臨床適應癥及用藥人群特征等；

2.原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料的生產(chǎn)商信息；

3.原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、中間產(chǎn)品、原液、半成品和成品的質量標準及分析方法；

4.處方工藝；

5.中間控制方法；

6.歷次成品標簽；

7.歷次臨床試驗方案與藥物編碼（如適用）；

8.與受托方相關的質量協(xié)議（如適用）；

9.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；

10.貯存與運輸條件；

11.批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄及檢驗報告；

12.對照藥品的說明書（如適用）；

13.臨床試驗用藥品為中藥制劑的，還需包括所用藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期，飲片炮制方法，藥材和飲片的質量標準等；

14.臨床試驗用藥品為生物制品的，應當包括制備和檢定用菌（毒）種和細胞系/株的相關信息。

（二）檔案應當作為臨床試驗用藥品放行的評估依據(jù)。

（三）臨床試驗用藥品在不同場地進行不同制備步驟的操作時，申請人需在檔案中匯總保存全部場地的上述相關文件或其核證副本。

第十八條 臨床試驗用藥品檔案至少應當保存至藥品退市后2年。如藥品未獲批準上市，應當保存至臨床試驗終止后或注冊申請終止后2年。

第八章 制備管理

節(jié) 制 備

第十九條 臨床試驗用藥品制備應當盡可能采取措施防止污染、交叉污染以及混淆、差錯。應當制定清潔操作規(guī)程明確清潔方法，并進行必要的確認或驗證，以證實清潔的效果。

第二十條 在工藝開發(fā)期間，應當逐步識別關鍵質量屬性，確定關鍵工藝參數(shù)，并對制備過程進行適當?shù)闹虚g控制。隨著對質量屬性認識的深入及制備過程數(shù)據(jù)的積累，制定工藝規(guī)程，明確工藝參數(shù)及控制范圍。

臨床試驗用藥品的制備管理應當持續(xù)改進、優(yōu)化和提高，保證臨床試驗用藥品符合質量要求。

第二十一條 臨床試驗用藥品的關鍵制備工藝應當按照相關技術要求進行評估和論證。早期臨床試驗階段，試驗藥物制備工藝尚不能完全確定的，應當通過必要的監(jiān)測以保證符合質量要求，保障受試者安全。

確證性臨床試驗階段進行工藝驗證的，其范圍和程度應當基于風險評估確定。臨床試驗用藥品為無菌藥品的，滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗證應當遵循現(xiàn)行相關技術要求，確保其無菌保證水平滿足要求；臨床試驗用藥品為生物制品的，還應當確保病毒等病原體或其他外源因子滅活/去除效果，保障受試者安全。

第二十二條 臨床試驗用藥品制備應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質量均一。在確定處方工藝后，應當確保臨床試驗用藥品批間質量一致。

第二十三條 臨床試驗用藥品在不同的場地進行制備時，應當開展不同場地之間藥物質量的可比性研究。

第二節(jié) 對照藥品

第二十四條 采用已上市藥品進行對照試驗時，應當確保對照藥品的質量。盲法試驗中，需要將對照藥品進行改變包裝、標簽等操作時，應當充分評估并有數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性、溶出度等）證明所進行的操作未對原產(chǎn)品的質量產(chǎn)生明顯影響。

第二十五條 因盲法試驗需要，使用不同的包裝材料重新包裝對照藥品時，重新包裝后對照藥品的使用期限不應當超過原產(chǎn)品的有效期。

盲法試驗中試驗藥物和對照藥品使用期限不一致時，有效期標注應當以較近的使用期限為準。

第二十六條 采用安慰劑進行對照試驗時，應當確定安慰劑的處方工藝，避免安慰劑的外觀和性狀引起破盲。制備安慰劑所用物料應當符合相應的質量要求。應當建立安慰劑的質量標準，檢驗合格方可放行用于臨床試驗。應當依據(jù)穩(wěn)定性研究確定安慰劑的貯存條件和有效期。

第三節(jié) 包裝、貼簽

第二十七條 臨床試驗用藥品通常以獨立包裝的形式提供給臨床試驗中的受試者。應當充分考慮臨床試驗方案設計樣本量以及質量檢驗、留樣和變更研究等所需要的臨床試驗用藥品數(shù)量，根據(jù)臨床試驗進展計劃足量制備、采購或進/出口。為確保每種產(chǎn)品在各個操作階段數(shù)量準確無誤，應當進行物料平衡計算，并對偏離物料平衡的情況進行說明或調查。

第二十八條 為確保臨床試驗用藥品包裝和貼簽的準確性，應當建立操作規(guī)程，明確防止貼錯標簽的措施，如進行標簽數(shù)量平衡計算、清場、由經(jīng)過培訓的人員進行中間控制檢查等。涉及盲法試驗的，還應當采取有效措施防止試驗藥物與對照藥品（含安慰劑）出現(xiàn)貼簽錯誤。對于需要去除原有產(chǎn)品標簽和包裝的操作，應當采取相應措施防止試驗藥物與對照藥品（含安慰劑）出現(xiàn)污染、交叉污染以及混淆、差錯。

第二十九條 臨床試驗用藥品的包裝應當能夠防止和避免其在貯存和運輸過程中變質、污染、損壞和混淆，任何開啟或更改包裝的活動都應當能夠被識別。

第三十條 試驗藥物和對照藥品通常不得在同一包裝線同時包裝。因臨床試驗需要在同一包裝線同時包裝的，應當有適當?shù)牟僮饕?guī)程及設備，并確保相關操作人員經(jīng)過培訓，避免發(fā)生混淆和差錯。

第三十一條 臨床試驗用藥品的標簽應當清晰易辨，通常包含下列內容：

（一）臨床試驗申請人、臨床試驗用藥品的名稱等；

（二）識別產(chǎn)品與包裝操作的批號和/或編號（用于盲法試驗的臨床試驗用藥品的標簽信息應當能夠保持盲態(tài)）；

（三）臨床試驗編號或其他對應臨床試驗的唯一代碼；

（四）“僅用于臨床試驗”字樣或類似說明；

（五）有效期，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）或XXXX（年）/XX（月）等能明確表示年月日的方式表示；

（六）規(guī)格和用法說明（可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內容應當符合臨床試驗方案要求）；

（七）包裝規(guī)格；

（八）貯存條件；

（九）如該臨床試驗用藥品允許受試者帶回家使用，須進行特殊標注，避免誤用。

第三十二條 內外包裝上均應當包含本附錄第三十一條中全部標簽內容。如內包裝標簽尺寸過小無法全部標明上述內容，應當至少標注本附錄第三十一條中標簽內容的（一）至（四）項。

第三十三條 如需變更有效期，臨床試驗用藥品應當粘貼附加標簽，附加標簽上應當標注新的有效期，同時覆蓋原有的有效期。粘貼附加標簽時不得覆蓋原批號或藥物編碼。

經(jīng)申請人評估后，可在開展臨床試驗的機構進行粘貼變更有效期的附加標簽操作。

粘貼附加標簽操作應當按照申請人批準的操作規(guī)程進行，操作人員須經(jīng)培訓并批準，操作現(xiàn)場需有人員復核確認。粘貼附加標簽應當在臨床試驗相關文件或批記錄中正確記錄并確保可追溯。申請人應當對附加標簽操作的臨床試驗用藥品進行質量審核。

第三十四條 應當根據(jù)臨床試驗方案的設盲要求，對臨床試驗用藥品包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進行檢查并記錄，確保設盲的有效性。

第九章 質量控制

第三十五條 質量控制活動應當按照質量標準、相關操作規(guī)程等組織實施。每批次臨床試驗用藥品均須檢驗，以確認符合質量標準。應當對檢驗結果超標進行調查評估。

第三十六條 每批臨床試驗用藥品均應當留樣：

（一）留樣應當包括試驗藥物和安慰劑，留樣的包裝形式應當與臨床試驗用藥品的包裝形式相同，留樣數(shù)量一般至少應當能夠確保按照相應質量標準完成兩次全檢，并至少保留一件小包裝的成品。

（二）已上市對照藥品的留樣數(shù)量可基于風險原則確定，留樣數(shù)量應當滿足對照藥品可能的質量調查需要，并至少保留一件小包裝的成品。

（三）臨床試驗用藥品更改包裝的，應當按更改前后的包裝形式分別留樣，每種包裝形式至少保留一件小包裝的成品。

（四）留樣應當包括已設盲的臨床試驗用藥品，至少應當保存一個完整包裝的試驗藥物、對照藥品（含安慰劑），以備必要時核對產(chǎn)品的信息。

（五）臨床試驗用藥品的留樣期限按照以下情形中較長的時間為準：

1.藥品上市許可申請批準后兩年或臨床試驗終止后兩年；

2.該臨床試驗用藥品有效期滿后兩年。

第三十七條 應當制定穩(wěn)定性研究方案，穩(wěn)定性研究的樣品包裝應當與臨床試驗用藥品的包裝形式一致。對于更改包裝材料的臨床試驗用藥品，應當考察變更包裝后樣品的穩(wěn)定性。

第十章 放 行

第三十八條 臨床試驗用藥品的放行應當至少符合以下要求：

（一）在批準放行前，放行責任人應當對每批臨床試驗用藥品進行質量評價，保證其符合法律法規(guī)和技術要求，內容包括：

1.批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等；

2.所有偏差和變更、后續(xù)完成的調查和評估已完成；

3.臨床試驗用藥品包裝符合要求，標簽正確無誤；

4.生產(chǎn)條件符合要求；

5.設施設備的確認狀態(tài)、制備工藝與檢驗方法的驗證狀態(tài)；

6.原輔料放行情況及中間產(chǎn)品、成品檢驗結果；

7.對照藥品（含安慰劑）的有關檢驗結果（如適用）；

8.穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)和趨勢（如適用）；

9.貯存條件；

10.對照品/標準品的合格證明（如適用）；

11.受托單位質量管理體系的審計報告（如適用）；

12.對照藥品合法來源證明（如適用）；

13.其他與該批臨床試驗用藥品質量相關的要求。

（二）臨床試驗用藥品的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不放行或其他決定，并經(jīng)放行責任人簽名。

（三）應當出具臨床試驗用藥品放行審核記錄。

第十一章 發(fā) 運

第三十九條 申請人在臨床試驗用藥品發(fā)運至臨床試驗機構之前應當至少確認以下內容，并保存相關記錄：

（一）臨床試驗用藥品已批準放行；

（二）已符合啟動臨床試驗所必需的相關要求，如倫理委員會及藥品監(jiān)督管理部門的批準或同意；

（三）對運輸條件的檢查和確認。

第四十條 臨床試驗用藥品的發(fā)運應當根據(jù)申請人的發(fā)運指令及具體要求進行。

第四十一條 申請人應當根據(jù)臨床試驗用藥品的包裝、質量屬性和貯存要求，選擇適宜的運送方式，采取相應措施防止出現(xiàn)變質、破損、污染、溫控失效等問題，并確認臨床試驗用藥品被送至指定的臨床試驗機構。

第四十二條 向臨床試驗機構運送的臨床試驗用藥品應當至少附有合格證明、運送清單和供研究機構人員使用的接收確認單。

臨床試驗用藥品的運送應當保留完整的書面記錄，記錄內容通常應當包括臨床試驗用藥品名稱或代碼、劑型、規(guī)格、批號或藥物編碼、數(shù)量、有效期、申請人、制備單位、包裝形式、貯存要求以及接收單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)運日期、運輸方式、過程中的溫度監(jiān)控措施等。如委托運輸，還應當包括承運單位的相關信息。運送記錄的內容可根據(jù)設盲需要進行適當調整。

第四十三條 臨床試驗用藥品通常不得從一個臨床試驗機構直接轉移至另一臨床試驗機構。如必需時，申請人和交接雙方的臨床試驗機構應有完善的轉移臨床試驗用藥品的質量評估及操作規(guī)程，充分評估并經(jīng)申請人批準后方可執(zhí)行。

第十二章 投訴與召回

第四十四條 對由于臨床試驗用藥品質量問題引起的投訴，申請人應當與制備單位、臨床試驗機構共同調查，評估對受試者安全、臨床試驗及藥物研發(fā)的潛在影響。放行責任人及臨床試驗相關負責人員應當參與調查。調查和處理過程應當有記錄。

第四十五條 需要召回臨床試驗用藥品時，申請人應當根據(jù)操作規(guī)程及時組織召回。臨床研究者和監(jiān)查員在臨床試驗用藥品召回過程中應當履行相應的職責。

第四十六條 當對照藥品或臨床試驗方案規(guī)定的其他治療藥品的供應商啟動藥品召回時，如涉及產(chǎn)品質量和安全性問題，申請人應在獲知召回信息后立即召回所有已發(fā)出的藥品。

第十三章 收回與銷毀

第四十七條 申請人應當建立相應的操作規(guī)程，明確臨床試驗用藥品的收回流程和要求。收回應當有記錄。收回的臨床試驗用藥品應當有明確標識，并儲存在受控、專用的區(qū)域。

第四十八條 收回的臨床試驗用藥品通常不得再次用于臨床試驗。如必需時，申請人應當對收回的臨床試驗用藥品的質量進行充分評估，有證據(jù)證明收回的臨床試驗用藥品質量未受影響，并按照相應的操作規(guī)程處置后方可再次使用。

第四十九條 申請人負責對未使用的和收回的臨床試驗用藥品進行銷毀。如授權臨床試驗機構或第三方進行銷毀，應當書面授權，必要時申請人進行檢查，以防止臨床試驗用藥品被用于其他用途。

確認臨床試驗用藥品的發(fā)出、使用和收回數(shù)量平衡后，方可對未使用的和收回的臨床試驗用藥品進行銷毀。銷毀應當有完整記錄，內容至少包括銷毀原因、銷毀時間、銷毀所涉及的批號和/或藥物編碼、實際銷毀數(shù)量、銷毀人、監(jiān)督人等信息。銷毀記錄應當由申請人保存。

第十四章 附 則

第五十條 本附錄下列術語的含義是：

（一）放行責任人

指具有一定的專業(yè)資歷和藥品研發(fā)及生產(chǎn)質量管理經(jīng)驗，承擔每批臨床試驗用藥品放行責任的人員。

（二）臨床試驗用藥品檔案

包括臨床試驗用藥品研發(fā)、制備、包裝、質量檢驗、放行及發(fā)運等相關活動的一組文件和記錄。

（三）藥物編碼

通過隨機分組的方法分配到每個獨立包裝的編碼。

（四）早期臨床試驗

是指臨床藥理和探索性臨床試驗，原則上應包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。

第五十一條 臨床試驗用藥品所用原料藥參照本附錄執(zhí)行。

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