高危型人乳頭瘤病毒與女性下生殖道感染聯(lián)合檢測專家共識（節(jié)選）

日期：2022-11-02 閱讀：

女性下生殖道感染是婦科常見疾病，包括陰道炎和子宮頸炎。常見的下生殖道感染包括：細菌性陰道病、需氧菌性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病、陰道毛滴蟲病以及由淋病奈瑟菌、衣原體、支原體等引起的子宮頸炎等。

背景

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是一種常見的下生殖道感染，可引起生殖道皮膚/黏膜發(fā)生一系列病變，與全球約5%的癌癥相關，其中與子宮頸癌相關性高。HR-HPV感染潛伏期3周到8個月，初期無不適感， 并且會自行消失。由于子宮頸病變、子宮頸癌與HPV持續(xù)感染的相關性，HPV檢測也作為子宮頸病變的初篩方法之一和監(jiān)測子宮頸癌當前和未來發(fā)病風險的良好手段。

2019年美國陰道鏡檢查與子宮頸病理學會（ASCCP）指南中明確指出“基于HPV的檢測是子宮頸癌風險評估的基礎，包括單獨的HPV初篩或聯(lián)合檢測”。2021年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的“子宮頸癌前病變的篩查和治療指南”特別強調并推薦將HPV-DNA檢測作為子宮頸癌篩查的首選方法。越來越多的研究表明，下生殖道感染、陰道微生態(tài)失調與HPV 感染、CIN及子宮頸癌的發(fā)生密切相關。

1.子宮頸癌和HPV感染的流行病學及病因學

子宮頸癌是全球女性第4大常見癌癥，據(jù)估計2020年全球有60.4萬子宮頸癌新發(fā)病例和34.2萬死亡病例，其中80%發(fā)生在低資源國家。2021年，我國的子宮頸癌患病和死亡病例分別為11.0萬和5.9萬，位列全球第2位。目前，子宮頸癌的發(fā)病率居我國女性惡性腫瘤的第6位，死亡率則僅次于乳腺癌，在30～44歲女性中居第2位。

我國流行病學數(shù)據(jù)顯示，在健康女性人群中，HPV感染率一般在13.5%左右，性活躍女性HPV感染率高，感染高峰年齡在20歲左右，在40～45歲左右出現(xiàn)第2個HPV感染高峰。而在婦科門診人群中HPV感染率一般20%以上，普遍高于健康女性。對我國女性HPV感染狀況進行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，正常女性感染的HPV型別主要是HPV16、58、52、18、39 和 33 型，感染率在0.9%～3.27%之間，其中HPV16型在所有子宮頸疾病中都是普遍的感染類型。

2.下生殖道微生態(tài)評價體系

中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會感染性疾病協(xié)作組經(jīng)過十余年的研究，對下生殖道感染的檢測推薦采用陰道微生態(tài)評價系統(tǒng)，并于2016年發(fā)布了《陰道微生態(tài)評價的臨床應用專家共識》。陰道微生態(tài)評價系統(tǒng)檢測采用革蘭染色形態(tài)學+功能學檢測，需評價益生菌（乳桿菌）狀態(tài)，以及多種致病微生物如需氧菌、厭氧菌、毛滴蟲、假絲酵母菌等。陰道微生態(tài)檢測可更全面評價陰道微生態(tài)環(huán)境，有利于準確診斷細菌性陰道病（bacterial vaginosis，BV）、需氧菌性陰道炎（aerobic vaginitis，AV）、外陰陰道假絲酵母菌病（vulvo? vaginal candidiasis，VVC）、陰道毛滴蟲?。╰richomonas vagi? nalis，TV）等各種單純及混合感染，更能對某些特殊陰道微環(huán)境進行評價，如菌群抑制等。且該方法準確性較高，簡便易行，能夠精準全面指導臨床治療及促進陰道微生態(tài)平衡的恢復。

3.下生殖道感染與HR-HPV感染

HR-HPV感染與陰道菌群 近年來一些分子生物學研究表明，HPV感染與下生殖道感染和陰道微生態(tài)失調有關。在HPV陽性女性中，陰道微生物多樣性增加，而乳桿菌的相對豐富度降低。與低危型HPV及HPV陰性的患者相比，HR-HPV患者的氣球菌科、假單胞菌科等與生殖道感染相關菌群的豐富度更高。HPV感染女性的陰道微生物菌群特征是陰道內有大量的細菌性陰道病相關細菌（BVAB），如纖毛菌、普雷沃菌和巨球形菌。與陰道微生物中以卷曲乳桿菌占優(yōu)勢的女性相比，非乳桿菌占優(yōu)勢的女性感染HR-HPV的風險更高。國內學者在研究中也發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染者擬桿菌門、梭菌門增多，子宮頸癌組梭菌門顯著增多，而HPV陰性樣品中乳桿菌的豐富度更高（P＜0.05）。

HR-HPV 感染與陰道炎 一項在中國山西省襄垣縣開展的涵蓋了1972例的陰道炎與HR-HPV感染相關性的橫斷面研究表明，BV和AV與HPV感染發(fā)生風險的優(yōu)勢比（odd ratio，OR）分別為2.63 和5.92。一項涵蓋了2000例的HPV與BV相關性的研究表明，與HPV陰性個體相比，HR-HPV者的BV患病率更高（5.9% vs. 3.1%，P＜0.001）。在HSIL患者中，BV患病率高于未見上皮內病變或惡性腫瘤細胞的患者（11.9% vs. 3.8%，P=0.002）。

共識建議：對HR-HPV感染的人群應同時進行陰道微生態(tài)檢測，了解HR-HPV陽性時有無合并陰道炎癥。

陰道微生態(tài)失調對HPV清除的影響 HR-HPV持續(xù)感染是已知子宮頸病變的重要因素。2019年，我國學者對144例基線患者和133例隨訪患者進行研究，結果顯示，基線微生物多樣性與HPV持續(xù)感染相關，以下幾類：普雷沃菌、戴阿利斯特桿菌屬、毛螺菌科的分類群與HPV持續(xù)感染呈正相關，和（或）與HPV類型的清除呈負相關。這些與HPV感染狀態(tài)相關的分類群或可作為生物標志物，以預測HPV持續(xù)感染的風險。

2020年，Mitra等進行的為期2年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌的減少和特定厭氧菌的存在，包括如巨球型菌屬，普雷沃菌和陰道加德納菌與HSIL的持續(xù)和逆轉緩慢有關，而以乳桿菌為主的下生殖道微生態(tài)環(huán)境，HSIL更容易發(fā)生逆轉，并提出陰道微生物組菌群的構成可能是未來預測疾病結局和用于診治有價值的生物標志物，同時也為開發(fā)新的預防和治療策略提供合理的目標（Ⅰ 級證據(jù)）。2022年，李明珠等的研究指出優(yōu)勢乳桿菌可以促進HPV清除和子宮頸病變的逆轉，體內和體外益生菌的使用有助于HPV清除，在預防子宮頸癌方面有一定前景。這些研究提示我們，應將下生殖道微生物檢測加入初級預防、篩查和二級診治之中。

共識建議：對HR-HPV持續(xù)感染人群、HSIL人群同時合并陰道炎者，應積極治療，爭取盡快恢復正常的陰道微生態(tài)環(huán)境。

HR-HPV感染與子宮頸炎   子宮頸炎常見病原體包括沙眼衣原體、支原體和淋病奈瑟菌等，其中CT和NG是HR-HPV相關的主要病原體，它們會增加所有級別子宮頸病變的風險，尤其是HSIL。CT和某些支原體對女性生殖健康有不良影響，與子宮頸肥大和鱗狀上皮化生的誘導有關。HR-HPV感染雖對ICC的發(fā)生至關重要，但常需其他協(xié)同因素才可終發(fā)生。CT會通過破壞子宮頸陰道黏膜屏障，增加HPV感染，或可能干擾免疫反應和病毒清除， 從而導致 HPV感染的持續(xù)存在，并促進子宮頸癌的發(fā)生。

HPV陽性女性中，解脲脲原體（ureaplasma urealyticum， Uu）感染的概率是HPV陰性女性的6倍。Uu的存在似乎是HPV感染的輔助因素。HPV和Uu或微小脲原體（urea? plasma parvum，Up）的協(xié)同感染增加HSIL和子宮頸癌的風險，其優(yōu)勢比分別為11.646和7.474，且Uu感染與子宮頸細胞病變程度高度關聯(lián)；CT、人形支原體（mycoplasma hom? inis，MH）、Uu可增加HPV16、52、58 感染率，且CT、NG、MH、Uu、Up與HPV感染及子宮頸鱗狀上皮細胞病變發(fā)生相關（Ⅰ級證據(jù)）。

共識建議：對于HR-HPV感染的人群應同時進行支原體、衣原體、淋病奈瑟菌和HSV-2的檢測，若發(fā)現(xiàn)感染應積極治療。

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